Лечение отдельных причин аутизма все ближе, и все активнее дебаты о генетическом скрининге
Ранее в этом месяце исследователи опубликовали предварительные данные пилотных клинических испытаний препарата для лечения синдрома ADNP — редкого генетического расстройства, которое часто сопровождается аутизмом.
Испытания среди 10 детей с этим синдромом продолжались почти год. Возраст детей составлял от 6 до 12 лет. Детям давали маленькую дозу препарата кетамин, который используется для анестезии и лечения депрессии. Лабораторные исследования показали, что он также усиливает экспрессию гена ADNP — у детей с этим синдромом одна из копий гена частично или полностью утратила функциональность, и это нарушает раннее развитие их нервной системы.
Результаты исследования, проведенного Александром Колевзоном, профессором психиатрии и педиатрии в Школе медицины больницы Маунт-Синай в Нью-Йорке, были многообещающими. У детей улучшилось социальное поведение, способность концентрировать внимание, сенсорная чувствительность и другие области функционирования, и у них не было серьезных побочных эффектов.
Впрочем, вполне возможно, что в более продолжительных или масштабных клинических испытаниях кетамин не покажет такую же эффективность. Но эти результаты являются веским аргументом в пользу скрининга всех новорожденных на синдром ADNP, считает Сандра Сермон, основательница Фонда исследований для детей с ADNP. Именно этот фонд профинансировал клинические испытания. Если нет лечения специально для этого генетического синдрома, то обязательное тестирование бессмысленно. «Как только появится эффективный препарат», — говорит Сермон, мама подростка с синдромом ADNP, — «мы будем стучать во все двери для тестирования новорожденных».
Сермон — лишь одна из родителей детей с редкими генетическими расстройствами, которые думают о скрининге новорожденных. Сейчас стоимость генетического тестирования становится все более доступной, а препараты для лечения синдромов, связанных с аутизмом, становятся все ближе к клинической практике. В такой обстановке родители и исследователи все чаще говорят о необходимости скрининга на расстройства, вызывающие аутизм, — синдром Ангельмана, синдром Ретта, синдром ломкой Х-хромосомы, синдром DDX3X и другие.
В США есть возможность добавить генетическое расстройство в список скрининга новорожденных, но это очень длительный и сложный процесс. Фонд, который финансирует исследования синдрома Ангельмана, поддержал законопроект о повторной авторизации скрининга новорожденных, согласно которому бюджет США на программы скрининга новорожденных будет увеличен с 11,9 миллиона долларов до 31 миллиона долларов. Кроме того, фонд изучает способы, как можно ускорить этот процесс.
Тем временем некоторые американские штаты сами расширили такие программы. В Северной Каролине действует проект, в рамках которого с 2022 года родителям будет предлагаться тестирование на сотни генетических расстройств, в том числе на некоторые причины аутизма. Штат Нью-Йорк создал собственную программу генетического тестирования на десятки состояний, в том числе на синдром Санфилиппо — прогрессирующее неврологическое заболевание, которое часто сопровождается аутизмом.
Такое тестирование имеет ряд преимуществ, в том числе это возможность заблаговременно начать лечение угрожающих жизни медицинских проблем, связанных с этим синдромом. Но перспектива расширения тестирования также связана с рядом серьезных вопросов. Мы все еще очень многого не знаем о том, как именно гены влияют на развитие нервной системы. Генетический тест не может предсказать, каким именно будет развитие конкретного ребенка, и столь раннее тестирование может привести к лишнему беспокойству и заниженным ожиданиям в отношении его развития. Некоторые черты, связанные с такими расстройствами, — это просто часть человеческого нейроразнообразия, и они не обязательно требуют вмешательства.
«Мы все пытаемся разобраться с этими проблемами и обсуждаем их», — говорит Гуда Зогби, профессор молекулярной и человеческой генетики в Колледже медицины Байлора, США. Она признает, что важно как можно раньше выявлять детей, которым действительно можно помочь, но одновременно есть риск, что у ребенка выявят мутации, которые никак на него бы не повлияли. Она добавляет: «Это головоломка из множества частей».
Лечение на горизонте
Генетический скрининг может быть одобрен, только если есть надежный тест, а также есть весомые доказательства того, что существующее лечение, примененное вскоре после рождения, может улучшить прогноз для ребенка. Этот принцип часто формулируют так: «проводите скрининг, только если вы можете провести вмешательство».
Исследователи говорят, что, хотя пока что это не так, очень скоро появится лечение нескольких расстройств, связанных с аутизмом, и тогда это требование будет выполнено.
В марте этого года Зогби и ее коллеги показали в исследовании на животных, что интенсивное обучение может отложить развитие двигательных проблем и потери памяти при синдроме Ретта — генетическом расстройстве, связанном с аутизмом, которое преимущественно влияет на девочек. Ученые создали модель синдрома Ретта на мышах и смогли предотвратить часть проблем с помощью обучения. Но эффект был возможен только до того, как эти проблемы появятся — без генетического скрининга девочек возможности для этого подхода будут упущены.
У небольшого числа девочек с мутацией Ретта так и не развивается этот синдром, но поведенческая терапия, которую предложили ученые, совершенно безопасна — нет никаких причин отказываться от нее, если у ребенка был положительный генетический тест. Зогби отмечает: «Если у вас есть возможность сделать то, что изменит дальнейшую жизнь тысяч девочек, то вы должны это сделать».
Другая команда ученых показала, что поведенческое обучение может уменьшить двигательные проблемы у мышей с моделью синдрома DDX3X.
А при связанном с аутизмом синдроме Прадера — Вилли гормон роста может «полностью изменить прогноз», особенно если начать лечение гормоном в возрасте 3—6 лет, отмечает Сторми Чамберлен, профессор генетики и исследований генома в Университете Коннектикута, США.
Генная терапия связана с большими рисками и огромной стоимостью, но все больше исследований занимаются именно таким подходом к лечению расстройств, связанных с аутизмом. Исследования на мышах показали, что изменение экспрессии гена на ранних этапах развития может уменьшить тревожность, повторяющееся поведения и эпилепсию при синдроме Ангельмана. В конце 2020 года клинические испытания генной терапии синдрома Ангельмана были временно приостановлены, но данный препарат, как и другие препараты, чьи испытания начнутся в этом году, может показать эффективность. И в этом случае будет нужен скрининг на синдром Ангельмана.
«Изменить рекомендации по скринингу новорожденных — это сложный и продолжительный процесс, — говорит Чамберлен. — В случае синдрома Ангельмана новые терапевтические разработки подталкивают нас этим заняться».
Для того чтобы новый скрининг новорожденных был одобрен, могут потребоваться годы, отмечает Дон Бейли, который в течение шести лет занимался обзором доказательной базы для новых заявок на скрининг в федеральном комитете.
Ключевая проблема в том, что для редких расстройств трудно собирать доказательства. Для того чтобы выявить хотя бы двадцать детей для таких исследований, как клинические испытания Колевзона, может понадобиться скрининг миллионов детей. А сбор достаточного объема данных может потребовать множества клинических испытаний. На данный момент каждое родительское объединение собирает средства для конкретного расстройства, и это значит, что для каждых клинических испытаний сбор средств и организацию нужно начинать с нуля.
В 2016 году Бейли начал пилотную инфраструктурную программу Early Check («Ранняя проверка»). Ученый надеется, что она станет прототипом сбора данных для разных редких расстройств. Программа воспользовалась тем, что в Северной Каролине, родном штате Бейли, у новорожденных собирают и хранят образцы крови. Сейчас около 500—600 семей записались на скрининг крови своих новорожденных на различные редкие расстройства, включая синдром ломкой Х-хромосомы.
С начала запуска программы в конце 2018 года она выявила четырех младенцев с ломкой Х-хромосомой среди 16 000 тестов — это около 5—6% младенцев, которые каждый год рождаются в штате. Выявление этих младенцев требует значительных усилий, говорит Бейли, но «мы предоставляем этим детям интенсивную раннюю помощь».
Вопросы этики
Ранний скрининг на редкие расстройства принесет пользу детям, их семьям и исследованиям, утверждают ученые. Дети с генетическими синдромами, связанными с аутизмом, также могут иметь другие медицинские проблемы, например, пороки сердца. Скрининг новорожденных может гарантировать, что эти проблемы будут выявлены как можно раньше, говорит Сильвия Де Рубеис, профессор психиатрии в Центре исследований и терапии аутизма при Школе медицины Икана в Маунт-Синай. Она руководила исследованием DDX3X на мышах.
«Знание — это всегда сила, верно? — говорит Де Рубеис. — Это сила для пациентов, маленьких и взрослых, для их семей, для их защитников и для нас как ученых».
Если родители знают о генетическом расстройстве ребенка, они также могут принять участие в клинических испытаниях, связаться с родительскими группами по данному расстройству и другими системами поддержки. В этом случае участников для исследований будет проще найти и можно будет избежать эффекта уловка-22: для одобрения скрининга нужно эффективное раннее лечение, но для испытаний раннего лечения не найти участников без скрининга.
Универсальный скрининг также может уменьшить существующее неравенство в диагностике и доступности лечения в зависимости от расы, пола, доходов семьи и других демографических факторов. «Нужны программы, которые будут доступны для любого ребенка из любой семьи, — уверен Бейли. — Это отличная модель здравоохранения, которая способствует равенству».
Но эксперты отмечают, что эти преимущества скрининга не должны заслонять возможные этические сложности. Раскрытие генетической информации всегда связано с рисками, и многие люди просто не хотят эту информацию знать.
Многие мутации приводят к расстройствам, которые проявятся только спустя определенное время. Государственный комитет старается не допустить, чтобы скрининг оставлял «пациентов в подвешенном состоянии», отмечает Бейли. А некоторые мутации связаны с риском, но они также могут вообще никак не повлиять на здоровье пациента. Многие родители считают дополнительные знания полезными, говорит Бейли, но эти знания также могут стать источником стресса и, возможно, негативно повлиять на то, как родители общаются со своим ребенком. «Вам придется наблюдать и ждать, а это высокая цена за знание», — добавляет Бейли.
И не надо забывать о том, что речь о редких состояниях, и скрининг на них будет неизбежно иметь огромную цену. Синдром ADNP, например, является причиной менее 1% случаев аутизма, а аутизм в целом есть лишь у 1—2% населения. «И вы будете тестировать каждого новорожденного без исключения? Честно говоря, я не знаю», — озвучивает сомнения Колевзон.
Но если кетамин или другой препарат докажет высокую эффективность, это того стоит. «Вы захотите начать лечение с рождения? Да, я бы захотел, если оно безопасно».
