Кейс
15 марта 2021

Екатерина Померанцева, врач-генетик. Клинический случай №1

Нарушения развития у детей могут быть вызваны генетическими мутациями, а современные методы исследований и вмешательств в некоторых случаях помогают их избежать
Фото: Карина Градусова

Екатерина Померанцева — кандидат биологических наук, врач-генетик и научный консультант лаборатории «Генетико», директор по медицинским вопросам (Head of medical affairs) в международном лабораторном медицинском консалтинге Gontard and Cie Group, эксперт фонда «Выход».

В последние годы ко мне на прием часто приходят семьи, где у кого-то из членов семьи — чаще всего ребенка — есть аутизм. Родители снова планируют беременность, и им хочется избежать повторения. Но в этом клиническом случае детей в семье еще не было, семья планировала ЭКО (Примеч. ред.: экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) — это метод, который позволяет зачать ребенка вне организма матери; при его проведении сперматозоид и яйцеклетку соединяют в лабораторных условиях, а затем переносят эмбрионы в полость матки), а также проведение преимплантационного генетического тестирования (ПГТ) — диагностику эмбрионов, полученных при ЭКО. 

Игорь и Кристина (Примеч. ред.: имена изменены) пришли вдвоем. Аутизм был диагностирован у брата Кристины, причем, что интересно, во взрослом возрасте. В детстве диагнозы брата звучали как нарушения интеллекта (умственная отсталость) и почему-то ДЦП (Примеч. ред.: по определению Большой российской энциклопедии, детский церебральный паралич (ДЦП) — это груп­па за­бо­ле­ва­ний нерв­ной сис­те­мы, воз­ни­каю­щих в ре­зуль­та­те повреждения моз­га на ран­них эта­пах он­то­ге­не­за (это внутриутробный пе­ри­од раз­ви­тия и пер­вая не­де­ля жиз­ни ре­бен­ка) и проявляющихся двигательными рас­строй­ства­ми, а так­же не­ред­ко нарушениями пси­хи­ки, ре­чи, зре­ния, слу­ха и др.). Мы так и не смогли выяснить, откуда взялся ДЦП, вроде нарушений подвижности у этого человека не было. В детстве задержки в физическом развитии у него не наблюдали, разговаривать брат начал в 5 лет, был контактен, охотно общался с окружающими. Школьное обучение 8 лет проходило на дому. К сожалению, провести очный осмотр брата оказалось невозможно.

Это был не единственный случай диагностированного нарушения развития в семье Кристины. Нарушения интеллекта были диагностированы также у ее дяди. То есть родословная семьи для генетика выглядела следующим образом:

На схеме показано, как выглядела родословная Кристины для врача-генетика после первичной консультации.  У двух мужчин (брата и дяди) — диагноз «синдром Мартина — Белл», выставленный согласно клиническим проявлениям, без молекулярно-генетического исследования

Дядя, со слов пациентки, имеет маленький словарный запас, и в целом клинические проявления заболевания у него тяжелее, чем у брата.

«Семья считала, что причиной болезни родственников мужского пола в обоих случая был синдром Мартина — Белл, этот диагноз заподозрили по клиническим признакам»

Семья считала, что причиной болезни родственников мужского пола в обоих случая был синдром Мартина — Белл1, этот диагноз заподозрили по клиническим признакам. Кристина делала генетическое исследование, выявляющее риск синдрома Мартина — Белл, — определение числа повторов в гене FMR1. Число повторов у нее было нормальным, а аналогичный анализ больного брата или дяди никто не проводил. Мы начали с того, что запросили биоматериал (кровь) брата, чтобы у него посмотреть число повторов в гене FMR1. Их оказалось 31, что тоже соответствует норме. Стало ясно, что причина в чем-то другом.

1. Синдром Мартина — Белл (синдром ломкой Х-хромосомы) — генетический синдром, обусловленный мутацией гена FMR1, находящегося в Х-хромосоме. Это особая форма расстройства умственного развития, сцепленная с полом.
Подробнее на сайте
«Аутизм.Энциклопедия»
На рисунке показано, при каком количестве повторов в гене FMR1 состояние можно считать патологией. Как мы видим, при 31 повторе брат Кристины не входил в группу пациентов с патологией. Следовательно, нужно было проводить дообследование

Брату пациентки было проведено дообследование методом NGS (next generation sequencing). Это было полноэкзомное секвенирование — прочтение всех кодирующих белки участков всех генов. И оно помогло выявить настоящую причину: X-сцепленная синдромальная умственная отсталость тип 33 (мутация2 в гене TAF1). Эта же мутация обнаружилась при обследовании Кристины и ее мамы — в состоянии носительства, то есть в паре со здоровой копией гена на второй Х-хромосоме. 

2. Мутация — изменение генетической последовательности (последовательности нуклеотидов в ДНК) по сравнению с референсной, то есть контрольной последовательностью.
Подробнее на сайте
«Аутизм.Энциклопедия»
А на этой схеме показано, как стала выглядеть родословная пациентки после проведения обследования. Диагноз был уточнен, были найдены мутации в конкретном гене у брата, у Кристины и у ее мамы (в состоянии носительства). С этими результатами уже можно было проводить преимплантационную и пренатальную диагностику. 

«Проблема с проверкой мутаций у эмбрионов состоит в том, что материала очень мало: ДНК буквально из 3—4 клеток»

Для преимплантационного генетического тестирования, когда проводится диагностика эмбрионов, полученных при ЭКО, необходимо знать конкретную мутацию, обуславливающую риск болезни в семье. Мы не можем выявлять все мутации у эмбрионов по двум причинам. Первая: мутаций у каждого организма слишком много, и в отсутствие клинической картины — а какая у эмбриона клиническая картина? в одном на 5 клеток больше, чем в другом? — невозможно разобраться, какие из мутаций имеют значение. Обычно найденные мутации сопоставляют с базами данных, где описаны генетические болезни и конкретные пациенты, и с симптомами у пришедшего на обследование человека, сравнивая и решая, похожа мутация на причину его состояния или нет. В случае эмбриона это невозможно. А вторая проблема с проверкой мутаций у эмбрионов состоит в том, что материала очень мало: ДНК буквально из 3—4 клеток. И там нужна специальная диагностическая система повышенной точности, которая позволяет выявить одну конкретную мутацию, но с максимальной надежностью.

Запись вебинара Екатерины Померанцевой, посвященного методам обследования для выявления генетических причин РАС и алгоритмов обследования


Теперь, когда в случае Кристины мутацию мы нашли, достаточно точная диагностика эмбрионов в этой семье стала возможна.

Семья прошла контролируемую овариальную стимуляцию, ЭКО, эмбрионы проверили при помощи ПГТ-М (Примеч. ред.: преимплантационное генетическое тестирование на моногенные заболевания; такое тестирование позволяет выявить нарушения и мутации, которые происходят в последовательности ДНК одного гена) и к переносу рекомендовали эмбрион без мутации.

«Обсуждать в присутствии ребенка с аутизмом желание семьи избежать рождения еще одного такого же — плохая идея»

Важное примечание: у этих консультаций есть один подводный камень, о котором хочу, пользуясь случаем, предупредить. С одной стороны, чтобы оценить вероятность найти генетическую причину РАС у конкретного человека, надо его осмотреть. Оценить малые аномалии развития, иногда характерные для определенных синдромов черты лица или поведения. Так что это должен быть, по возможности, очный прием, и обязательно с участием самого члена семьи, у которого диагностирован аутизм.

Лекция Екатерины Померанцевой, посвященная мифам об аутизме


Но, с другой стороны, обсуждать в присутствии ребенка с аутизмом желание семьи избежать рождения еще одного такого же — плохая идея. Даже если вы считаете, что ребенок не понимает речи, — все равно плохая. В идеале на такой прием лучше приходить с кем-то, кто готов после осмотра забрать ребенка и дать родителям возможность поговорить с врачом наедине или, наоборот, обсудить эти вопросы перед тем, как в кабинет войдет ребенок.

Текст: Екатерина Померанцева
Фото: Карина Градусова
Кейс26 апреля 2021
Артем Шарков, нейрогенетик. Клинический случай №1
Кейс8 марта 2021
Артем Новиков, психиатр. Клинический случай №2
Кейс26 января 2021
Анна Портнова, психиатр. Клинический случай
Популярные материалы фонда
o разных способах помочь фонду узнать здесь
Научно-популярный журнал для всех, кто связан с темой аутизма в жизни или профессии
Подписаться
Помочь

Благотворительный Фонд содействия решению проблем аутизма «Выход»

ОГРН 1127799025320 / ИНН 7702471437 • Сайт используется для сбора не облагаемых налогом пожертвований.

юридический адрес: 127051, г. москва, Малый Сухаревский пер. д. 9, стр. 1, ком. 43 • contact@autism.help

© 2013–2022, Фонд «Выход» • Разработка: Perushev & Khmelev • Хостинг: RUcenter

Регистрация СМИ №04-15943 от 24.03.2020

Rubik’s Cube® used by permission of Rubik’s Brand Ltd

Благотворительный Фонд содействия решению проблем аутизма «Выход»

ОГРН 1127799025320 / ИНН 7702471437

Сайт используется для сбора не облагаемых налогом пожертвований

Юридический адрес: 127051, г. москва, Малый Сухаревский пер. д. 9, стр. 1, ком. 43 •

contact@autism.help

© 2013–2022, Фонд «Выход»

Разработка: Perushev & Khmelev

Хостинг: RUcenter

Регистрация СМИ №04-15943 от 24.03.2020

Rubik’s Cube® used by permission of Rubik’s Brand Ltd

Самые полезные исследования, лекции и интервью в рассылке каждую неделю