Ученые опасаются роста случаев аутизма после пандемии
В январе 2020 года находящаяся на пятом месяце беременности Эрин Книп начала страдать от боли в горле, ушной инфекции и непроходящего кашля. Она постоянно чувствовала крайнюю усталость: симптомы токсикоза во время первого триместра уже прошли, но, как тогда казалось, она заболела тяжелой простудой.
Когда Книп не стало лучше спустя несколько дней, врач прописал ей антибиотик от возможной бактериальной инфекции и стероидный ингалятор для лечения ее астмы, которая усилилась из-за кашля. Только четыре недели спустя она поправилась — к самому началу первой волны пандемии короновируса в США. Она родила дочь в мае и вместе они тут же присоединились к исследованию детей, родившихся в период пандемии.
Книп думала, что они с дочерью попадут в контрольную группу исследования. Но тестирование крови показало, что у них обеих есть антитела к возбудителю COVID-19. Врачи объяснили, что она переболела коронавирусом во время беременности, вероятно, еще в январе. А поскольку речь идет о новом патогене и заболевании, они не могут сказать, как эта инфекция может отразиться на ее ребенке.
Легкое заболевание во время беременности обычно не является поводом для беспокойства. «Большинство женщин контактируют с вирусными и бактериальными инфекциями во время беременности, и у большинства из них рождаются нейротипичные дети», — говорит Мелисса Бауман, профессор психиатрии и поведенческих наук в Калифорнийском университете Дэвиса, США, которая не связана с исследованием, в котором участвует Книп.
Тем не менее, тяжелые инфекции во время беременности, особенно если они потребовали госпитализации, связаны с повышенным риском аутизма и других ментальных нарушений у ребенка. Хотя COVID-19 — это новая инфекция, мы знаем, что он может приводить к осложнениям во время беременности, в том числе к преждевременным родам, которые, в свою очередь, также повышают вероятность аутизма у ребенка.
По этой причине ученые и врачи из разных стран сейчас пытаются ответить на вопрос: приведет ли пандемия COVID-19 к росту случаев нарушений развития в течение ближайших нескольких лет. Для этого они наблюдают за развитием детей, которые, как и дочь Книп, контактировали с коронавирусом до рождения. Они также сравнивают иммунологические реакции беременных женщин, контактировавших с вирусом, и тех, у кого таких контактов не было.
Есть косвенные доказательства того, что контакт с вирусом SARS-CoV-2 во время беременности может повлиять на развитие нервной системы ребенка, особенно в случаях тяжелой инфекции. С другой стороны, предварительные данные говорят о том, что последствия для детей, рожденных во время пандемии, оказались минимальными. Однако пока не ясно, отразится ли материнская инфекция на дальнейшем развитии ребенка.
«На данный момент мы считаем, что инфекции во время беременности вносят вклад в нарушения развития, — в комбинации с другими факторами окружающей среды и генетическими факторами они могут повысить риск измененного развития нервной системы для части контактных беременностей, — говорит Бауман. — Главная задача в том, чтобы понять, какие беременности связаны с повышенным риском, а какие устойчивы к пренатальным иммунным изменениям».
SARS-CoV-2 — это новый патоген, но исследователи уже десятилетия изучают то, как вирусы и другие возбудители инфекций могут повлиять на пренатальное развитие мозга.
Некоторые патогены влияют на развитие мозга, когда напрямую передаются от беременной женщины плоду, — это называется «вертикальная передача». Известный пример — вирус Зика, который может преодолеть плацентарный барьер и вмешаться в рост мозга плода, что приводит к микроцефалии и — даже в легких случаях — к речевым нарушениям и другим проблемам развития.
Однако вертикальная передача вирусов встречается редко. Существующие на данный момент данные говорят о том, что это возможное, но редкое событие в случае SARS-CoV-2, которое, судя по всему, не приводит к значительным последствиям для ребенка.
«Еще в начале пандемии мы с облегчением поняли, что не похоже, что эта инфекция приводит к такой вертикальной передаче, как Зика», — говорит Карин Нильсен-Сайнс, профессор педиатрии в Калифорнийском университете Лос-Анджелеса, США, которая изучала вирус Зика и сейчас работает в исследовании COVID-19, в котором участвует Книп.
Но даже если патоген не инфицирует плод, иммунная реакция на него в организме женщины может негативно отразиться на развитии мозга плода, согласно теории «материнской иммунной активации». Для того, чтобы собрать доказательства этой теории, ученые вводили беременным мышам, крысам и обезьянам вещество, которое имитировало вирусы и бактерии и стимулировало иммунную систему животного. Они обнаружили, что иммунные сигнальные молекулы, вызванные ложной инфекцией, проникают сквозь плаценту и меняют структуры мозга плода. Риск того, что у детеныша такого животного будут черты, напоминающие аутизм, возрастал.
Точные механизмы этого процесса не до конца понятны, но исследования на мышах предполагают, что атипичные иммунные реакции матери могут повлиять на микроглию — особые иммунные клетки, которые играют большую роль в формировании связей между нейронами.
У людей некоторые иммунные сигнальные молекулы, особенно воспалительные цитокины, активизирующие иммунную систему при беременности, связаны с повышением риска аутизма у ребенка. Исследования показали, что у части матерей аутичных детей наблюдается необычно высокий уровень таких воспалительных цитокинов, как интерфероны и интерлейкины.
Внутриутробный контакт с такими иммунными сигналами, например интерлейкином-6, связан с атипичными нейронными связями мозга. В среднем у женщин с аутоиммунными заболеваниями, при которых нарушены уровни этих веществ, есть повышенный риск рождения аутичного ребенка.
Исследования также установили, что инфекция SARS-CoV-2 во время беременности может привести к похожему атипичному иммунному профилю. В одном исследовании среди 23 беременных женщин при инфицировании SARS-CoV-2 наблюдался повышенный уровень цитокина интерлейкин-8, который связан с атипичным развитием мозга у ребенка. Нильсен-Сайнс и ее коллеги провели исследование среди 93 беременных женщин, примерно у 20% из которых был тяжелый COVID-19. Они обнаружили, что тяжелая инфекция приводила к большему уровню воспалительных цитокинов, чем более легкие случаи.
В той же выборке Нильсен-Сайнс и ее команда заметили, что пренатальный контакт с SARS-CoV-2 приводит к нарушениям сигнального пути Wnt, который играет ключевую роль в формировании мозга. Нарушения этого пути связаны с риском аутизма и шизофрении. Хотя необходимы дальнейшие исследования, влияние COVID-19 на Wnt — это еще один источник для беспокойства о долгосрочных последствиях инфекции во время беременности.
«Потенциально это может означать, что в будущем могут возникнуть проблемы с неврологическим развитием детей, рожденных у женщин с тяжелой формой заболевания», — говорит Нильсен-Сайнс.
По счастью, данные о развитии детей, контактировавших с SARS-CoV-2 до рождения, пока что обнадеживают. У большинства таких детей нет никаких явных признаков атипичного развития.
Например, исследование по сканированию мозга плода, проведенное в Германии, показало, что развитие мозга детей женщин, у которых была легкая или средняя инфекция COVID-19 во время беременности, не отличается от развития мозга детей, у чьих матерей не было инфекции. Опубликованное в январе исследование показало, что у детей, рожденных в Нью-Йорке с марта по декабрь 2020 года у женщин с легкой или средней по тяжести инфекцией COVID-19, не наблюдается значительного отставания в двигательном или социальном развитии.
«Это не значит, что инфицирование безопасно для беременных женщин, — говорит ведущий автор исследования в Нью-Йорке, Дани Думитриу, профессор педиатрии и психиатрии Колумбийского университета, США. — Но если они были инфицированы, то это не повод отчаиваться».
Исследования на эту тему пока что были относительно маленькими, отмечает Брайан Ли, профессор эпидемиологии и биостатистики в Университете Дрекселя, США, который исследует связи между пренатальными внешними факторами и аутизмом. Но если SARS-CoV-2 и влияет на развитие мозга, то это не такие же риски, как при вирусе Зика. «Похоже, что мы должны искать не такие явные потенциальные последствия для развития нервной системы».
Такие неявные изменения могут проявиться не сразу, и тогда может быть сложно определить, какие факторы к ним привели.
Например, ранние исследования часто не включали тяжелые случаи COVID-19, чтобы определить, как тяжесть заболевания влияет на развитие мозга. Сама по себе беременность — это фактор риска тяжелого течения COVID-19, но в США лишь 4% инфицированных беременных женщин попадали в отделения интенсивной терапии с января 2020 года по февраль 2022 года, согласно статистике Центра контроля заболеваемости и профилактики. Примерно 20% из них были госпитализированы, но это могло произойти по разным причинам.
Существует много других факторов, которые тоже могут повлиять на развитие, говорит Анна-Софи Роммель, профессор психиатрии Медицинской школы Икана на горе Синай, США, которая работает над исследованием «Поколение C». В нем участвуют 2 500 женщин, обращавшихся за акушерской помощью во время пандемии, и их дети. Например, трудно определить, связаны ли осложнения с COVID-19 или же какие-то неблагоприятные экономические и социальные факторы повышали риск и осложнений при беременности, и инфекции.
«На данный момент не похоже, что SARS-CoV-2 увеличивает и так повышенный риск осложнений для матери и ребенка», — отмечает она.
Для того, чтобы разграничить влияние этих факторов, нужны крупные, долговременные проекты, собирающие обширные данные о материнском здоровье и развитии детей, такие как «Поколение С» и исследование Калифорнийского университета Лос-Анджелеса, в котором участвует Эрин Книп. Но, поскольку многие нарушения развития диагностируются только спустя несколько лет после родов, невозможно сказать, насколько часто среди детей встречается аутизм.
«Большинство детей, контактировавших с вирусом внутриутробно, еще очень маленькие или пока не родились», — говорит Лиза Кроен, главный исследователь Kaiser Permanente, США, которая руководит долгосрочным исследованием по изучению влияния воспалительных процессов в организме матери на развитие нервной системы детей. Кроме того, чтобы определить, как SARS-CoV-2 влияет на развитие, Кроен и ее коллеги учитывают еще одну причину — внешний стресс, который может оказать еще большее влияние, чем вирус.
Например, то же исследование не обнаружило связи между COVID-19 у матери и атипичным развитием среди шестимесячных детей, но сам факт рождения в период пандемии был связан с задержками развития. В частности, дети, которые были на первом триместре развития во время первого пика эпидемии в Нью-Йорке, отличаются более низкими двигательными и социальными навыками, чем дети, родившиеся до пандемии.
В каком-то смысле эти данные не удивительны, считает Грайн Макалонан, профессор трансляционных исследований мозга в Королевском колледже Лондона, Великобритания. «Мы знаем, что такие состояния, как депрессия и стресс во время беременности, могут повлиять на развитие ребенка, — говорит она. — Если оглянуться на 2020 год, то, если вы были беременны в это время, у вас было множество поводов для беспокойства».
Макалонан руководит исследованием, в котором с помощью сканирования мозга сравниваются траектории развития детей, контактировавших с различными воспалительными процессами и стрессом у матери. Этот проект начался до пандемии, так что эта группа ученых, вероятно, сможет определить, какие изменения связаны именно с внутриутробным контактом с SARS-CoV-2. Исследователи надеются начать изучение этого вопроса в течение ближайших нескольких месяцев.
«Я предполагаю, что мы что-то обнаружим, — говорит Макалонан. — Но надо сказать, что не ясно, насколько эти изменения отразятся на дальнейшем развитии, это покажет только время. И я уверена, что это влияние будет гораздо более сложным, чем мы думаем».
